“老而不衰”效果合成圖
圖為蔡時青研究員
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新的抗衰老靶標(biāo)基因 中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心供圖
“人為什么會衰老，人的壽命到底有沒有極限？”“我們能不能實現(xiàn)長生不老、返老還童？”兩年前，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員蔡時青在一個科普論壇上拋出的這些問題，引起了眾多同行的關(guān)注和提問，他的觀點也被一些人概括為“人類已經(jīng)有望實現(xiàn)‘長生’，而我們的目標(biāo)卻是‘不老’”。
如今，由蔡時青帶領(lǐng)的科研團隊和中國科學(xué)院上海巴斯德研究所的江陸斌研究組歷時多年合作，在這個問題上有了新突破：他們發(fā)現(xiàn)了新的抗衰老靶標(biāo)基因，并據(jù)此闡明了認知衰老的調(diào)控機制，為實現(xiàn)“健康衰老”提供了新的線索。這項成果的論文已于近日在線發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志。
“我們每一個人都和衰老有著密切的關(guān)系，從出生到成年，再到變老，在后面的過程中，各項生理功能會慢慢退化，甚至?xí)霈F(xiàn)一些老年病，衰老也是老年疾病最大的風(fēng)險因素?！辈虝r青在接受記者采訪時說，成果發(fā)布后最受矚目的，還是健康長壽這個人類永恒的話題。那么，人類能否借助科學(xué)的手段來揭開衰老的面紗，對抗歲月這把在容顏上刻下道道皺紋的“殺豬刀”，又能否抵抗衰老所伴隨的疾病，乃至“老而不衰”？
“長生”≠“不老”
盡管幾千年來人們一直在追求長生不老，但是現(xiàn)代意義上有關(guān)衰老的科學(xué)研究時間并不太長。據(jù)此次成果論文的第一作者、中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心博士生袁潔介紹，衰老研究的關(guān)鍵起始點是20世紀30年代末期，那時，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)限制飲食可以延長小鼠和大鼠的壽命，這在一定程度上說明“衰老是一個可塑的過程”。
隨著新實驗方法的出現(xiàn)，人們對于衰老現(xiàn)象從個體到細胞和分子層面都有了進一步的認識，科學(xué)家相繼提出了很多理論試圖解釋衰老。20世紀90年代，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，衰老研究進入基因時代，基因和衰老現(xiàn)象之間建立起了因果關(guān)系。
一個代表性成果是，1983年，一位科學(xué)家在實驗動物線蟲中鑒定出第一個長壽突變體——一個叫age-1的基因突變，它將線蟲壽命延長了40%-60%。這個發(fā)現(xiàn)令很多科學(xué)家“驚訝”：一個基因的突變，竟然就能改變壽命的長短？
接下來的幾十年里，科學(xué)家陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了上百個可以延長壽命的基因，對長壽的生物學(xué)機理也有了進一步的認識。
這其中一個有意思的發(fā)現(xiàn)是：一些長壽基因雖然能“延長壽命”，卻不一定能“延緩行為功能的退化和認知功能的退化”。比如，伴隨著年齡的增長，老年人的行動能力在不斷下降，與衰老相關(guān)的退行性疾病，如阿爾茲海默病、癌癥、帕金森病、糖尿病等發(fā)病率大大增加。
袁潔說，從第一次發(fā)現(xiàn)壽命是由基因決定的，到如今已過去幾十年，研究人員已經(jīng)找到許多能夠影響壽命的基因和遺傳通路，但最近幾年人們才發(fā)現(xiàn)，壽命的延長并不意味著衰老時行為能力、健康狀況的改善，對于“衰老過程中行為退化的機制”到底是什么，人們研究得還很不夠。
事實上，一提到衰老研究，許多人會立馬想到“長生不老”，卻不知其中的“長生”和“不老”意思不同：前者是指壽命延長，而后者卻指保持年輕的活力，比如，在50歲時還能擁有30歲時的容貌，在70歲時還能像四五十歲那樣活蹦亂跳；不僅如此，“長生”“不老”兩者在生物學(xué)上，也是由不同的機制所調(diào)控。
袁潔說，相比在風(fēng)燭殘年中維持體弱多病的生命，人們更希望老年時期的生活質(zhì)量得到改善，實現(xiàn)“老而不衰”。也因此，如何減少人類衰老后老年病的發(fā)病率，搞清楚“老而不衰”的生物機制，是一道擺在科學(xué)界面前的難題。
“尋找真兇”
想要搞清楚行為退化機制，就要找到控制行為退化的基因。但生物體內(nèi)的基因成千上萬，要從中找到“真兇”，其難度堪稱“大海撈針”。
袁潔說，在生物學(xué)中，為了研究一個基因所發(fā)揮的功能，可先將其從基因組中去除，觀察生物體會出現(xiàn)哪些異常，從而推測這一基因在生物體中具有何種生理功能。
當(dāng)然，這個過程一般都是在實驗動物——而非人類的身上進行。蔡時青團隊所選擇的研究對象，是一種叫做“線蟲”的實驗動物。
蔡時青告訴記者，這種長度只有1毫米左右的小蠕蟲，三四天就可以發(fā)育成熟產(chǎn)生后代，整個生命周期只有短短3周左右，行為不復(fù)雜，卻有明顯的老化表現(xiàn)，加上這種動物的遺傳背景清晰，是生物學(xué)家研究衰老常用的動物模型。
當(dāng)然，即便是在線蟲中，檢測衰老過程中的行為變化也不容易。有沒有一種生物學(xué)標(biāo)記，既方便追蹤，反映行為功能的退化，又適合用來大規(guī)模篩選？蔡時青團隊想到了神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。
所謂神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，就是介導(dǎo)大腦神經(jīng)元之間信號傳遞的化學(xué)物質(zhì)。袁潔說，在生物體衰老過程中，神經(jīng)遞質(zhì)功能一旦發(fā)生異常，將導(dǎo)致行為功能退化，而改善神經(jīng)遞質(zhì)功能，則可提高老年人的行為能力。
按照袁潔的說法，如果以神經(jīng)遞質(zhì)功能變化為指標(biāo)，在全基因組水平上進行篩選、尋找調(diào)控衰老的基因，就能獲得相應(yīng)的候選基因。科研團隊通過這種方法找到59個候選基因：其中10個已經(jīng)被報道與退行性疾病或者細胞老化有關(guān)，而剩下49個，則是第一次發(fā)現(xiàn)能夠影響衰老過程。
接下來，科研團隊構(gòu)建這些候選基因之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)，這時，他們注意到處于網(wǎng)絡(luò)中關(guān)鍵節(jié)點的兩個基因：BAZ-2和SET-6。有意思的是，那些缺失這兩個基因的突變線蟲，它們的進食能力等各項行為能力，隨衰老退化的速度相比其他野生線蟲要慢得多，同時還延長了壽命。
“這是很讓人欣慰的結(jié)果，說明我們設(shè)計的篩選系統(tǒng)非常有效?！痹瑵嵳f，這個結(jié)果說明，BAZ-2和SET-6這兩個基因是加速衰老的，相應(yīng)地，人為地去降低這兩個基因的功能，就可以延緩衰老。
人也一樣嗎
當(dāng)然，這只是科學(xué)家針對線蟲實驗的結(jié)果，人體內(nèi)也有類似的抗衰老基因嗎？
科研團隊進一步研究BAZ-2和SET-6這兩個抗衰老潛在靶標(biāo)，找到了它們對應(yīng)的人類同源基因，分別是BAZ2B和EHMT1。那么，這兩種基因就一定抗衰老嗎，科研人員還需要做進一步的驗證。
這時，一種比線蟲更復(fù)雜、但和人類親緣關(guān)系更近的實驗動物上場了——小鼠?？蒲腥藛T構(gòu)建了BAZ2B基因敲除的小鼠，用來驗證這種基因的抗衰老機制。
“小鼠的生命周期長達3年，從開始構(gòu)建基因敲除小鼠，到去除背景突變，最后把小鼠培養(yǎng)到‘年老’，要足足花費3年時間?！辈虝r青說，功夫不負有心人，在漫長的實驗之后，科研人員得到一個“驚喜的發(fā)現(xiàn)”——
野生小鼠會出現(xiàn)“中年發(fā)?！钡默F(xiàn)象，而BAZ2B敲除的小鼠，則能夠在衰老過程中，保持更加“苗條”的身材。更重要的是，行為檢測的結(jié)果表明，年老的BAZ2B敲除小鼠，比野生小鼠保持了更好的認知能力。
“這說明，BAZ2B在哺乳動物中也同樣調(diào)控衰老進程，是新的抗衰老的靶標(biāo)基因?！辈虝r青說，通過同樣的方法，他們也驗證了另一個人類同源基因EHMT1的作用機制。
“這是一個全新的發(fā)現(xiàn)?！薄蹲匀弧冯s志審稿人給出這樣的評價，這些基因的發(fā)現(xiàn)，為進一步全面研究衰老過程中行為退化的機制奠定了基礎(chǔ)。
更值得期待的是，這兩個基因——BAZ2B和EHMT1，很有可能成為抗衰老的藥物靶點。蔡時青說，科研團隊在此基礎(chǔ)上，開始探索這兩個抗衰老靶基因在阿爾茲海默病中的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在阿爾茲海默病人的大腦中，BAZ2B和EHMT1的表達量與疾病進程呈正相關(guān)，和關(guān)鍵線粒體蛋白的表達量則呈負相關(guān)。
“這些結(jié)果表明，BAZ2B和EHMT1在衰老大腦中表達增加，可能是導(dǎo)致阿爾茲海默病線粒體功能缺陷的重要原因?！辈虝r青說，這意味著，它們可以作為抗衰老藥物靶點的基因。
不過他同時表示，這項研究還有一定的局限性：行為檢測和機制研究的對象只是線蟲、小鼠，而沒有在人體上進行驗證，考慮到人類與線蟲、小鼠等實驗生物存在較大的物種差異，這些研究能否在人體上應(yīng)用，還存在很大的不確定性。
這也意味著，從科學(xué)研究到臨床應(yīng)用還有很長的路要走。蔡時青說：“我們這個工作是世界上第一次從個體衰老速度差異的角度來研究健康衰老，為抗衰老研究提供了一個全新視角。至于這些基因是否在人身上也有相同的功能，還需要進一步研究?！?(記者 邱晨輝)
