上海交大科研論文引發(fā)公眾熱議——“馬兜鈴酸致肝癌”是實(shí)錘還是誤讀

　　馬兜鈴酸再次成為焦點(diǎn)。

　　先是一則“最新研究首次證明中藥中的馬兜鈴酸導(dǎo)致肝癌”的消息在社交媒體廣泛傳播?！白钚卵芯俊敝傅氖巧虾＝淮笙到y(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院教授韓澤廣團(tuán)隊(duì)發(fā)表在肝病領(lǐng)域國(guó)際期刊《肝臟病學(xué)》的一篇論文。該研究被不少媒體強(qiáng)調(diào)為“馬兜鈴酸導(dǎo)致肝癌有了實(shí)錘”。

　　幾天后，上海交大醫(yī)學(xué)院研究員欒洋則撰文《“實(shí)錘”還需再扛：馬兜鈴酸致肝癌？》，文章認(rèn)為，對(duì)于成年后的中國(guó)人肝癌發(fā)病是否主要因馬兜鈴酸引起，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)尚不足以給出確切答案。

　　關(guān)于馬兜鈴酸的最新實(shí)驗(yàn)究竟有何重要進(jìn)展？馬兜鈴酸真的是中國(guó)肝癌多發(fā)的“罪魁禍?zhǔn)住眴?？記者就此采訪了韓澤廣、欒洋等研究人員。

　　最新實(shí)驗(yàn)稱首次證實(shí)馬兜鈴酸致小鼠肝癌

　　簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，韓澤廣團(tuán)隊(duì)的研究揭示，單獨(dú)使用馬兜鈴酸即可引起小鼠肝癌，呈現(xiàn)劑量依賴性，即馬兜鈴酸劑量越大，引起肝癌的時(shí)間越短，并且腫瘤越大。

　　當(dāng)馬兜鈴酸與肝損傷藥物四氯化碳聯(lián)用時(shí)，能更快以劑量依賴的方式誘發(fā)小鼠肝癌，包括肝細(xì)胞癌以及合并肝細(xì)胞和肝內(nèi)膽管癌。

　　綜合基因組分析顯示，馬兜鈴酸能導(dǎo)致小鼠肝內(nèi)DNA損傷并與DNA形成加合物，這可以導(dǎo)致特征性腺嘌呤至胸腺嘧啶的突變引發(fā)肝癌，并能激活致癌基因Hras的突變。

　　在此之前，2012年，韓澤廣團(tuán)隊(duì)在研究肝癌基因組變異時(shí)，發(fā)現(xiàn)10例患者中有4例A>T/T>A突變富集情況，提出可能與馬兜鈴酸暴露有關(guān)。2013年，新加坡、美國(guó)等地的研究人員在有馬兜鈴酸暴露的尿路上皮癌患者的基因組數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)A>T/T>A特征突變譜，認(rèn)為是馬兜鈴酸指紋。同時(shí)，用這個(gè)指紋重新分析已發(fā)表的88例中國(guó)肝癌患者基因組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)10例具有類(lèi)似指紋，支持馬兜鈴酸可能導(dǎo)致肝癌。

　　影響更大的是2017年《科學(xué)：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》發(fā)表的一項(xiàng)研究。在該研究中，新加坡等地科研團(tuán)隊(duì)對(duì)來(lái)自臺(tái)灣地區(qū)的98例肝癌樣本分析，發(fā)現(xiàn)78%出現(xiàn)特征性A>T/T>A突變，即馬兜鈴酸指紋。

　　但這些研究只是從基因組突變特征和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方面支持馬兜鈴酸導(dǎo)致肝癌的觀點(diǎn)，缺乏直接證據(jù)表明馬兜鈴酸導(dǎo)致肝癌。

　　“我們的最新研究提供了直接證據(jù)。”韓澤廣說(shuō)，除了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)，在隨機(jī)選擇的中國(guó)肝細(xì)胞癌患者中，25.8%患者的癌旁肝組織中檢測(cè)到馬兜鈴酸-DNA加合物。此外，克隆分析發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸引起的腺嘌呤至胸腺嘧啶的突變?cè)趷盒钥寺⊙莼^(guò)程的早期出現(xiàn)，說(shuō)明馬兜鈴酸是引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。

　　馬兜鈴酸致中國(guó)肝癌多發(fā)？

　　那么，這是否意味著馬兜鈴酸能導(dǎo)致肝癌？

　　欒洋等人認(rèn)為，韓澤廣團(tuán)隊(duì)在該特定實(shí)驗(yàn)條件下得出的數(shù)據(jù)，不足以得出馬兜鈴酸致肝癌結(jié)論，尚不能稱為“實(shí)錘”。

　　“特定實(shí)驗(yàn)條件”指的是實(shí)驗(yàn)對(duì)象是幼齡小鼠，以及四氯化碳肝損傷模型。

　　“此前國(guó)際上發(fā)表的10余篇按照動(dòng)物致癌實(shí)驗(yàn)進(jìn)行的相關(guān)研究論文，均表明成年動(dòng)物經(jīng)馬兜鈴酸給藥后肝臟沒(méi)有出現(xiàn)腫瘤?！睓柩蠓治觯n澤廣團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)與以往研究最重要的一個(gè)不同之處就是致癌實(shí)驗(yàn)所使用的小鼠是2周齡的（小鼠尚處于哺乳期，相當(dāng)于人類(lèi)一二歲嬰幼兒），而之前報(bào)道的研究都采用成年動(dòng)物，致癌的靶器官是泌尿系統(tǒng)而非肝臟，即成年動(dòng)物單獨(dú)給予馬兜鈴酸未觀察到肝臟腫瘤。

　　“成年后的中國(guó)人肝癌發(fā)病主要是因?yàn)轳R兜鈴酸攝入引起的嗎？”欒洋認(rèn)為現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)尚不足以給出確切答案。需要關(guān)注該論文的另一個(gè)點(diǎn)是四氯化碳前處理動(dòng)物后再給藥的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。四氯化碳常用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)肝損傷造模，該論文結(jié)果表明了肝臟有損傷時(shí)攝入馬兜鈴酸比非損傷狀態(tài)下更容易引發(fā)癌癥。因此，肝病患者是否能再食用含有馬兜鈴酸的藥物，需要深入研究并且刻不容緩?！睓柩笳f(shuō)。

　　“現(xiàn)在一些媒體將韓澤廣團(tuán)隊(duì)的最新實(shí)驗(yàn)解讀為馬兜鈴酸是導(dǎo)致我國(guó)肝癌主要原因的‘實(shí)錘’證據(jù)，但應(yīng)該注意到原文獻(xiàn)是在幼齡小鼠（相當(dāng)于1—2歲嬰兒）及四氯化碳肝損傷模型上做出馬兜鈴酸致肝癌的現(xiàn)象，這與臨床上肝癌發(fā)生情況并不相同，并且國(guó)際上多年來(lái)發(fā)表了多篇獨(dú)立的研究，均未在成年鼠上做出馬兜鈴酸致肝癌的結(jié)果，因此目前認(rèn)為馬兜鈴酸是導(dǎo)致我國(guó)肝癌主要原因的‘實(shí)錘已落’為時(shí)尚早，希望媒體能理性分析和傳播?！苯夥跑娍傖t(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心/全軍中醫(yī)藥研究所副所長(zhǎng)王伽伯向科技日?qǐng)?bào)記者強(qiáng)調(diào)。

　　“馬兜鈴酸致肝癌的相關(guān)研究之所以備受關(guān)注，是因?yàn)殚L(zhǎng)期以來(lái)，肝癌在中國(guó)的發(fā)病率高于歐美地區(qū)，既往和目前的研究認(rèn)為這主要是由于肝炎病毒，這也是指導(dǎo)我國(guó)肝癌風(fēng)險(xiǎn)防控公共衛(wèi)生政策制定的基本依據(jù)?！?王伽伯說(shuō)，這是他關(guān)心的重點(diǎn)，“若根據(jù)這篇文章和此前的一些研究認(rèn)為中國(guó)及亞洲地區(qū)肝癌主要與中草藥使用有關(guān)，將可能使我國(guó)肝癌防控方向發(fā)生很大改變”。

　　“對(duì)確認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)要重點(diǎn)防控，但也應(yīng)注意不要被未證實(shí)的風(fēng)險(xiǎn)左右了公共衛(wèi)生決策。”王伽伯說(shuō)。

　　“中醫(yī)藥是祖先給我們留下來(lái)的瑰寶，但只有科學(xué)地傳承才能賦予其長(zhǎng)久的生命力。”欒洋強(qiáng)調(diào)，研究中藥安全性不是為了否定中藥，而恰恰是為了更好地傳承，既不能因?yàn)椴糠种兴幊煞志哂袧撛谥掳┒拘?，而以偏概全、因噎廢食，也不能長(zhǎng)期對(duì)人們的疑慮或隱患不給出明確答案。“我們要應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)手段闡明毒性機(jī)理，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，找到科學(xué)的使用方法，才能使中藥更好地得到傳承發(fā)展?！睓柩笳f(shuō)。（記者 操秀英）

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責(zé)任編輯： 周楚卿